Walaupun ubur-ubur kotak digelar "makhluk laut paling berbisa di dunia",[11] walaupun hanya beberapa spesies dalam kelas Cubozoa telah disahkan terlibat dalam kematian manusia dan beberapa spesies tidak menimbulkan ancaman serius. Contohnya, sengatan Chiropsella bart hanya menyebabkan kegatalan dan kesakitan yang ringan. [12]

Di Australia, spesies terbesar kelas Cubozoa, iaitu ubur-ubur Chironex fleckeri, mempunyai racun yang paling berbahaya. Pada Disember 2012, Angel Yanagihara dari Jabatan Perubatan Tropika Universiti Hawaii menemui toksin yang menyebabkan sel menjadi cukup berliang untuk membolehkan kalium bocor, menyebabkan hiperkalemia yang boleh membawa kepada kegagalan kardiovaskular dan kematian dalam masa 2 hingga 5 minit. Beliau berkata sebatian zink boleh dibangunkan sebagai penawar.[13]

Baru-baru ini ditemui spesies yang sangat mirip dengan Chironex fleckeri, iaitu Chironex yamaguchii mungkin sama berbahaya kerana ia telah terlibat dalam beberapa kes kematian di Jepun.[7] Tidak jelas yang mana antara spesies ini sering menjadi punca kematian Semenanjung Malaysia.[7][14] Pada tahun 1990, seorang kanak-kanak berusia empat tahun meninggal dunia selepas disengat oleh Chiropsalmus quadrumanus di pulau Galveston di Teluk Mexico, dan jenis ini atau Chiropsoides buitendijki dikatakan menyebabkan dua kematian di Semenanjung Malaysia.[14] Sekurang-kurangnya dua kematian di Australia telah dikaitkan dengan ubur-ubur kecil Irukandji.[15][16] Mangsa mungkin mengalami gejala fizikal dan psikologi yang teruk yang dikenali sebagai sindrom Irukandji. [1] Walau bagaimanapun, majoriti mangsa terselamat, dan daripada 62 orang yang dibenarkan keluar dari hospital kerana keracunan Irukandji di Australia pada tahun 1996, hampir separuh telah dibenarkan keluar dengan sedikit atau tiada gejala selepas 6 jam, dan hanya dua orang yang masih berada di hospital kira-kira sehari selepas disengat.[1]

Di utara Australia, jangka masa risiko tertinggi kehadiran ubur-ubur kotak adalah antara bulan Oktober dan Mei, namun sengatan dan spesimen telah dilaporkan pada semua bulan dalam setahun. Begitu juga, keadaan risiko tertinggi adalah semasa perairan tenang dan angin dan tanah bercahaya, tetapi sengatan dan spesimen telah dilaporkan dalam semua keadaan.

Di Hawaii, bilangan ubur-ubur kotak mencapai kemuncak kira-kira 7 hingga 10 hari selepas bulan purnama, apabila ia menghampiri pantai untuk bertelur. Kadangkala kehadirannya amat dahsyat sehingga pengawal pantai terpaksa menutup pantai, seperti di Teluk Hanauma, sehingga bilangannya berkurangan.[17][18]